Science：抑制衰老的主要调节因子15-PGDH可使小鼠关节软骨再生

一项由斯坦福医学院领导的研究发现，通过注射阻断一种与衰老相关的蛋白质活性，可以逆转老年小鼠膝关节中自然发生的软骨流失。该疗法还能预防在经历前交叉韧带损伤后关节炎的发展。一种口服版本的治疗方法已进入临床试验阶段，目标是治疗与年龄相关的肌肉无力。

从膝关节置换手术中获取的人体组织样本在接触该治疗后，也产生了新的功能性软骨。研究结果表明，通过口服药物或局部注射来再生因衰老或关节炎而损失的软骨或许将成为可能，从而使膝关节和髋关节置换术不再必要。

该疗法直接靶向骨关节炎的病因。目前尚无药物能够减缓或逆转该疾病；骨关节炎的主要治疗方法是疼痛控制和手术替换受影响的关节。

这种名为15-PGDH的蛋白质，因其在身体衰老过程中普遍性增加而被称为"衰老酶"，是衰老的主要调节因子。阻断15-PGDH的功能能增加老年动物的肌肉质量和耐力。相反，在年轻小鼠中表达15-PGDH会导致其肌肉萎缩和衰弱。这种衰老酶还与骨、神经和血细胞的再生有关。

"这是一种再生成人组织的新方法，对于治疗因衰老或损伤引起的关节炎具有重要的临床前景，"微生物学和免疫学教授Helen Blau博士说。"我们当时在寻找干细胞，但很明显它们没有参与其中。这非常令人兴奋。"

"数百万人在衰老过程中遭受关节疼痛和肿胀的困扰，"该研究的资深作者之一、骨科外科副教授Nidhi Bhutani博士说。"这是一个巨大的未满足医疗需求。在此之前，还没有药物能直接治疗软骨损失的病因。但这种衰老酶抑制剂引发了显著的软骨再生，效果超过了任何其他药物或干预措施的报道。"

"显著的再生"

人体主要有三种软骨。第三种，即透明软骨，在骨关节炎中最常受到影响。当关节因衰老、损伤或肥胖而承受压力时，就会发生骨关节炎。

在正常情况下，关节软骨很少再生。Blau实验室之前的研究表明，一种名为前列腺素E2的分子对肌肉干细胞功能至关重要。而15-PGDH会降解前列腺素E2。

Blau、Bhutani和他们的同事想知道15-PGDH是否在衰老的软骨和关节中也发挥作用。当他们比较年轻和年老小鼠膝关节软骨中15-PGDH的含量时，他们发现，与其他组织一样，这种衰老酶的水平随着年龄增长增加了约两倍。

他们接下来尝试给年老动物注射一种抑制15-PGDH活性的小分子药物——先是注射到腹腔，然后是直接注射到关节。在每种情况下，膝关节软骨都在整个关节表面增厚了。进一步的实验证实，关节中的软骨细胞生成的是透明软骨，而不是功能较差的纤维软骨。

"在年老小鼠中观察到如此程度的软骨再生让我们感到惊讶，"Bhutani说。"效果非常显著。"

应对前交叉韧带撕裂

在遭受膝关节损伤的动物中也观察到了类似的结果。研究人员发现，在受伤后连续四周、每周注射两次衰老酶抑制剂，可以 dramatically 降低小鼠发生骨关节炎的几率。

"有趣的是，前列腺素E2一直被认为与炎症和疼痛有关，"Blau说。"但这项研究表明，在正常的生物学水平下，小幅增加前列腺素E2可以促进再生。"

对年老和年轻小鼠关节软骨细胞的进一步调查显示，年老的软骨细胞表达了更多与炎症以及透明软骨转化为不需要的骨骼相关的有害基因，而参与软骨发育的基因则更少。

研究人员还能够精确定位在治疗后改变其基因表达模式的年老软骨细胞亚群。研究结果表明，治疗后基因表达整体转向更年轻的软骨组成——且没有干细胞或祖细胞的参与。

最后，研究人员研究了从接受全膝关节置换术的骨关节炎患者身上取出的人类软骨组织。与对照组组织相比，用15-PGDH抑制剂处理一周的组织表现出更低水平的表达15-PGDH的软骨细胞、更低的软骨降解和纤维软骨基因，并开始再生关节软骨。

"这种机制非常惊人，确实改变了我们对组织再生如何发生的看法，"Bhutani说。"很明显，软骨中大量现存的细胞正在改变其基因表达模式。通过靶向这些细胞进行再生，我们可能有机会在临床上产生更大的整体影响。"

Blau补充道："针对肌肉无力的15-PGDH抑制剂的1期临床试验表明，该药物对健康志愿者是安全且有效的。我们希望很快能启动类似的试验来测试其在软骨再生方面的作用。我们对这一潜在的突破感到非常兴奋。想象一下，再生长出原有的软骨，从而避免关节置换。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mamta Singla et al, Inhibition of 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase promotes cartilage regeneration, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adx6649.